Comproven al Sincrotró ALBA l'eficàcia de fàrmacs en virus com el SARS-CoV2

Un equip del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas ha comprovat al Sincrotró ALBA de Cerdanyola del Vallès l’eficàcia de fàrmacs, ja usats clínicament, en infeccions de virus com el SARS-CoV2. Els resultats demostren com aquests fàrmacs, anomenats MTA, inhibeixen la infecció viral.

Entre altres estudis, l’equip ha analitzat al Sincrotró ALBA com aquests fàrmacs s’uneixen a la proteïna que forma els microtúbuls, obtenint la imatge tridimensional d’aquesta unió fàrmac-proteïna. A l’adherir-se a ella, el fàrmac bloqueja la proteïna, impedeix la formació del microtúbul i, en conseqüència, la replicació del virus.

Els microtúbuls, carreteres cel·lulars

Els fàrmacs tenen com a diana els microtúbuls, estructures de l’interior de les cèl·lules usades pels virus per a la seva replicació. Els microtúbuls són uns filaments tubulars de l’interior de les cèl·lules. Formen part del seu esquelet intern i intervenen en el transport cel·lular. Funcionen com a carreteres cel·lulars pel transport de substàncies, vesícules, orgànuls i, fins i tot, virus, en el cas que una cèl·lula s’infecti. De fet, els virus segresten aquesta maquinària de les cèl·lules per poder moure’s pel seu interior i replicar-se amb èxit en el seu procés d’infecció.

La idea és dissenyar fàrmacs que, a l’unir-se als microtúbuls, impedeixin que els virus puguin usar-los. En general, els compostos que ataquen als microtúbuls són anomenats MTA (de l’anglès microtubule targeting agents). N’hi ha dos tipus: els estabilitzants (MSA) i els desestabilitzants (MDA). "Hi ha una llarga disponibilitat d’ambdós i alguns es troben a la Llista de Medicaments Essencials de la OMS, cosa que fa que siguin alternatives terapèutiques assequibles i disponibles a tot el món", apunten des del Sincrotró ALBA.

Proves en cinc virus diferents

L’equip del CIB Margarita Salas ha seleccionat 16 MTA comercials (15 en ús clínic) per estudiar la seva capacitat d’inhibir la replicació viral en 5 virus diferents: virus del refredat comú (HCoV), el virus responsable de la Covid-19 (SARS-CoV-2), virus de l’estomatitis vesicular, el poxvirus vacuna i el virus de la pesta porcina africana.

Han confirmat que els MTA afecten la replicació i propagació del virus i que aquest efecte varia segons la dependència del virus de la xarxa de microtúbuls. “L’efecte inhibidor obtingut varia depenent de les funcions específiques que els virus han desenvolupat al llarg de l’evolució per explotar la maquinària de transport cel·lular del seu hoste”, explica la Dra. Marian Oliva, membre de l’equip del CIB Margarita Salas-CSIC.

Els coronavirus, els més complexos

En concret, els coronavirus CoVs, com el de la Covid-19, tindrien l’ús més complex dels microtúbuls. Aquests són necessaris tant per la internalització del virus a la cèl·lula com posteriorment en diferents nivells de la formació del lloc de replicació viral. De fet, les proteïnes S i M dels coronavirus (presents a la superfície del virus) interactuen amb la tubulina (proteïna dels microtúbuls) durant la infecció, tot i que actualment es desconeix com ho fan i quines implicacions té en el desenvolupament de la infecció; fet que està sent estudiat en diversos projectes en marxa que impliquen la utilització del Sincrotró ALBA.

Dra. Oliva del CIB-CSIS: “En conjunt, hem confirmat la nostra hipòtesi que els microtúbuls són una diana prometedora pel desenvolupament d’antivirals d’ampli espectre"

“En conjunt, hem confirmat la nostra hipòtesi que els microtúbuls són una diana prometedora pel desenvolupament d’antivirals d’ampli espectre. A més, i considerant la gran varietat d’efectes segons el model de virus, necessitem desenvolupar noves eines de cribratge per determinar quins són els MTA més adequats segons les infeccions virals específiques”, afegeix la Dra. Oliva.

L’equip d’investigació també conclou que els MDA tenen major efecte en el transport intracel·lular que els MSA, al desestabilitzar els microtúbuls i impedir la seva funció de carreteres cel·lulars, bloquejant d’aquesta manera la infecció viral. De fet, un MDA anomenat colquicina ha estat usat durant la pandèmia de la Covid-19 per tractar la síndrome de dificultat respiratòria aguda, donat el seu conegut efecte antiinflamatori.

Proves amb els raigs X del Sincrotró

Finalment, una altra prova de l’efecte antiviral dels MTA va ser obtinguda a la línia de llum XALOC del Sincrotró ALBA. Aquesta línia ofereix la tècnica de difracció de raigs X, mitjançant la qual s’obté la imatge tridimensional amb alta resolució de l’estructura de molècules. En aquest cas, l’equip del CIB Margarita Salas-CSIC va dur una mostra de tubulina de mamífer amb el fàrmac mebendazole, un dels MTA més eficients en la seva funció i agafat com a representant de la família de benzimidazols.

Dra. Oliva, del CIB -CSIS: “L’anàlisi amb llum de sincrotró ens ha permès saber el mecanisme molecular subjacent del fàrmac, fet que contribueix al futur desenvolupament de fàrmacs específics pel lloc d’unió a la tubulina més eficient”.

Aquest complex proteïna-fàrmac va ser il·luminat amb els raigs X del sincrotró i van comprovar, al veure la imatge obtinguda després del corresponent tractament de dades, on s’uneix exactament el fàrmac mebendazole en el complex de tubulina. Concretament, en el lloc de la colquicina, bloquejant la proteïna i impedint que pugui formar el microtúbul. “L’anàlisi amb llum de sincrotró ens ha permès saber el mecanisme molecular subjacent del fàrmac, fet que contribueix al futur desenvolupament de fàrmacs específics pel lloc d’unió a la tubulina més eficient”, explica la Dra. Oliva.

Combinant aquestes diferents anàlisis, l’equip científic del CIB Margarita Salas-CSIC ha evidenciat el paper dels MTA en infeccions virals, destacant la seva activitat com a antivirals d’ampli espectre, fins i tot contra la infecció per SARS-CoV-2. El Dr. Fernando Díaz matisa que “donada la varietat de processos en què els virus poden segrestar els microtúbuls, l’efecte dels MTA varia segons el virus model, el tipus de cèl·lula i les etapes d’infecció analitzades. Tanmateix, tots ells presenten algun grau d’efecte antiviral confirmant encara més que els microtúbuls són una diana clau per a la teràpia antiviral.”

Segueix-nos per saber què passa a la ciutat.

Subscriu-te gratuïtament al WhatsApp, Telegram i butlletí electrònic. I pots seguir-nos a Facebook, Twitter i Instagram.